Proizvodi

Dom / Proizvodi/ Biohemijsko inženjerstvo / Nucleoside Drugs

5-Fluorouracil

Uvod u proizvod

5-Fluorouracil Osnovne informacije

Antimetabolit Farmakokinetika Indikacije Interakcija s lijekovima Neželjene reakcije i mjere opreza Fluorofur Hemijska svojstva Upotreba Metode proizvodnje

Ime proizvoda:	5-Fluorouracil
Sinonimi:	[180]-5-Fluorouracil;2,4(1H,3H)-pirimidindion, 5-fluoro-;2,4-diokso-5-fluoropirimidin;3h)-pirimidindion,{ {14}}fluoro-4(1h;5-faracil;5-Flouracil;Fluoroplex;fluoro-uracil
CAS:	51-21-8
MF:	C4H3FN2O2
MW:	130.08
EINECS:	200-085-6
Kategorije proizvoda:	Inhibitori; Antikancer; Nukleotidi i nukleozidi; Biohemija; Hemijski reagensi za farmakološka istraživanja; Nukleobaze i njihovi analozi; PIRIMIDIN; Farmaceutske sirovine; Heterocikli; Piridini, Pyrimidines, Purines, Purines Reagensi; Nukleinske kiseline; Osnove i srodni reagensi; Tegafur Carmofur; Nukleotisi; API-ovi; Antitumor; Farmaceutski proizvodi; Farmaceutski srednji; Metaboliti i nečistoće, nukleotisi, baze i povezani reagensi, farmaceutski, intermedijari i fine hemikalije; carac; {{0} }
Mol fajl:	51-21-8.mol

5-Fluorouracil Hemijska svojstva

Tačka topljenja	282-286 stepen (dec.) (lit.)
Tačka ključanja	{{0}} stepen /0,1 mmHg
gustina	1,4593 (procjena)
temp.	2-8 stepen
rastvorljivost	H₂O: 10 mg/mL, bistro
formu	prah
pka	pKa 8.0±0.1 (H2O) (Neizvjesno);3.0±0.1(H2O) (Neizvjesno)
boja	bijela
PH	4.3-5.3 (10g/l, H2O, 20 stepeni)
Rastvorljivost u vodi	12.2 g/L 20 ºC
Osjetljivo	Air Sensitive
Merck	14,4181
BRN	127172
Stabilnost:	Stabilan. Osetljiva na svetlost. Zapaljivo. Nekompatibilno sa jakim oksidantima, jakim bazama.
InChIKey	GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N
Reference CAS baze podataka	51-21-8(referenca za CAS bazu podataka)
NIST Chemistry Reference	2,4-Pirimidindion, 5-fluoro-(51-21-8)
IARC	3 (Vol. 26, Sup 7) 1987
EPA sistem registra supstanci	5-Fluorouracil (51-21-8)

Sigurnosne informacije

Kodovi opasnosti	Xn,T,C,Xi
Izjave o riziku	22-20/21/22-52-25
Izjave o sigurnosti	36-36/37-36/37/39-22-45-26
RIDADR	UN 2811 6.1/PG 3
WGK Njemačka	3
RTECS	YR0350000
F	10-23
Napomena o opasnosti	Nadražujuće/visoko toksično
TSCA	T
HazardClass	6.1
PackingGroup	III
HS kod	29335995
Podaci o opasnim supstancama	51-21-8(Podaci o opasnim supstancama)
Toksičnost	LD50 oralno kod kunića: 230 mg/kg

MSDS informacije

Provajder	Jezik
5-Fluoropirimidin-2,4-dion	engleski
SigmaAldrich	engleski
ACROS	engleski
ALFA	engleski

5-Upotreba i sinteza fluorouracila

Antimetabolit	5-fluorouracil je skraćenica za fluorouracil, i pirimidinski antimetaboliti, 5-fluorouracil kao fluorouracil za pirimidinske antimetabolite, trenutno se klinički često koristi kao lijek za kemoterapiju, koji ima učinak na proliferaciju, može spriječiti stvaranje timina, inhibiciju Biosinteza DNK, čime se inhibira rast ćelija raka. Klinički se koristi za liječenje gastrointestinalnih tumora, kao što su rak želuca, rak debelog crijeva, rak jetre i tako dalje. Kod raka dojke, raka jajnika, raka pluća, raka mokraćne bešike, raka grlića materice, raka gušterače i tako dalje su efikasni. Švicarska proizvodnja masti za liječenje raka kože koja sadrži 5% robe, uglavnom se koristi za aktinične keratoze i senilne keratoze, prekancerozni dermatitis, jednostruki i višestruki karcinom bazalnih stanica, radioaktivne lezije kože karcinoma i površinski karcinom bazalnih stanica. 5-fluorouracil prve promjene za 5-Fluoro 2 deoksi urea pirimidin nukleotide in vivo i inhibiciju timidilat sintaze, blokirajući transformaciju uree pirimidin deoksiribonukleotid timidina, što utiče na biosintezu DNK. Istovremeno, može se inkorporirati u RNK blokiranjem uree etil piridina, a sirutka kiselina je ugrađena u RNK radi direktne inhibicije sinteze RNK. Ovaj lijek je uglavnom u metabolizmu jetre, većina se razgrađuje u ugljični dioksid koji se izlučuje disanjem, rijetko se izlučuje urinom. Nakon oralnog, apsorpcija je drugačija; vena nakon primjene, koncentracije u plazmi brzo padaju za dva sata; statička nota u roku od 30 minuta može doći u cerebrospinalnu tečnost (likvor) i zadržati se 3 sata; toksičnost kontinuirane intravenske infuzije je manja od intravenske injekcije; vena na učinak lijeka se upoređuje sa oralnim visokim. Toksičnost 5-fluorouracila na proliferaciju je veća od neproliferirajućih ćelija, ali nema očigledne specifičnosti ćelijskog ciklusa. Otpornost na 5-FU može povećati esencijalnu aktivnost enzima koji nedostaje ili aktivnost timidilat sintetaze. Gore navedene informacije uređuje Chemicalbook Hayan.
Farmakokinetika	Zbog nestabilnosti apsorpcije 5-fluorouracila, konvencionalni oralno (u Evropi se može dobiti oralnim preparatom). Opća intravenska primjena, Možemo uzeti i transarterijsku primjenu kako bismo direktno došli do tumora (npr. metastaze u jetri kroz hepatičnu arteriju) i ubrizgali direktno u infiltracionu tekućinu tjelesne šupljine (kao što je rak jajnika). Poluživot plazme intravenske injekcije je 7,5~10 minuta, nakon 3 sata lijek u plazmi nije provjerio nije se promijenio. Intracelularni nivoi lijeka traju mnogo duže. Fluorouracil u jetri se koristi za metabolizam; 60~80% u 8~12 sati kao respiratorni iscjedak ugljičnog dioksida i 15% za 6 sati tehnički nepromijenjen u odnosu na iscjedak urina. Lijek može ući u eksudat i cerebrospinalnu tekućinu (CSF). Postoji metoda određivanja fluorouracila u plazmi.
Indikacije	Klinički je za karcinom dojke, karcinom probavnog trakta, rak jajnika i primarni bronhogeni adenokarcinom pluća kao pomoćnu kemoterapiju i palijativnu njegu; također je u liječenju malignih hidatidiformnih mladeža, horiokarcinoma, seroznog karcinoma izljeva kod karcinoma mokraćne bešike i malignih tumora glave i vrata i hemoterapijskih lijekova raka jetre. Dermatološka topikalna mast koja sadrži 5% 5-fluorouracila se koristi u liječenju aktiničke keratoze, aktiničkog heilitisa, Bowenove bolesti, Queyratove eritroplazije, bovenoidne papuloze, kondiloma acuminatum, vitiliga, amiloidoze lišaja, diseminiranog rata, diseminiranog rata , psorijaza, bolest suve kože, površinski epiteliom bazalnih ćelija itd.; intralezijska injekcija u liječenju keloida keratoakantoma.
Interakcija lijekova	Prije upotrebe ovog lijeka, prvo se koristi metotreksat, 5-formiranje fluorouracil nukleotida se povećava povećanjem sadržaja intracelularnog fosforibozil pirofosfata. Alopurinol može promijeniti ulogu fluorouracila. Njegovi metaboliti, oksipurinol, mogu inhibirati orotat fosforibozil transferazu i tako smanjiti toksičnost i poboljšati terapijski indeks. Povećanje timidina i drugih nukleozidnih kombinacija fluorouracila i RNK i timidina dihidropirimidin dehidrogenazom može odgoditi razgradnju fluorouracila. Međutim, kombinacija lijekova do sada nije značajno poboljšala klinički učinak.
Neželjene reakcije i mjere opreza	Glavni toksični učinak fluorouracila uključuje gastrointestinalni trakt i sistem stvaranja krvnih stanica. Anoreksija, mučnina i povraćanje bili su česti. Stomatitis, upala ždrijela jednjaka i dijareja su indikacija za odvikavanje, inače će doći do ozbiljnih orofaringealnih i crijevnih čireva. Intravenska primjena gastrointestinalne toksičnosti često je ograničavajuća doza. Naprotiv, velike doze intravenskih injekcija, smanjenje bijelih krvnih zrnaca je toksičnost koja ograničava dozu. Nizak broj bijelih krvnih zrnaca se često pojavljuje u lijekovima prvi put nakon 7 do 14 dana. Trombocitopenija nije previše očigledna, pojavila se u 7-17. Neophodno je praćenje broja krvnih zrnaca. Ostale nuspojave su gubitak kose, dermatitis i smanjenje pigmentacije. Postojali su akutni i hronični konjuktivitis. Reverzibilna cerebelarna ataksija se javlja kod 1% pacijenata, verovatno je povezana sa dozom, javlja se u bilo kom trenutku procesa lečenja (često nekoliko meseci kasnije). Nakon cerebelarnih znakova povlačenje može trajati nekoliko sedmica. Ishemija miokarda se povremeno javljala u 5-FU intravenskom kapanju. Lijek kod životinja je uzrokovan abnormalnim i može biti kancerogen. Oštećenje funkcije jetre pacijenata (npr. opsežne metastaze u jetri) fluorouracil treba smanjiti; Nutritivni status pacijenata sa lošim lijekovima treba biti oprezan. Korištenje dnevne intermitentne intravenske kapi u trajanju od 4 do 5 dana može uvelike smanjiti toksične učinke krvi. Međutim, rezultati kliničkih istraživanja znače brzu injekciju ili intravensku metodu kapanja u liječenju superiornosti. Dugotrajna intravenska infuzija kap po kap može biti praćena bolom, eritemom i ljuskanjem kože sveobuhvatnog sindroma šaka-stopalo. Ovaj lijek prema FDA kategoriji trudnica D.
Fluorofur	Fluorofur je derivat fluoruree pirimidina, a efekat je sličan fluorouracila, ali indeks kemoterapije dvostruko veći od fluorouracila i toksičnost je samo 1/4 do 1/6 fluorouracila. Pogodan je za rak gastrointestinalnog trakta i rak dojke. Postoje tri formulacije oralnih, intravenskih i analnih supozitorija.
Hemijska svojstva	To je bijeli ili bijeli kristalni prah. Mp je {{0}} stepen (razgradnja), 0,1 mol/L rastvor hlorovodonične kiseline ima maksimalnu apsorpciju na talasnoj dužini od 265 nm. Slabo je rastvorljiv u vodi i etanolu, nerastvorljiv u hloroformu i eteru, rastvorljiv u razblaženoj hlorovodoničkoj kiselini i rastvoru natrijum hidroksida. Srednja toksičnost, LD50 (miš, ip) je 230 mg/kg.
Koristi	1. Koristi se za biohemijske studije i antitumorske lijekove. 2. To je lijek protiv tumora, koji se također koristi za sintezu flucitozina. 5-fluorouracil se može koristiti u proučavanju riže u biohemijskim studijama, diferencijaciji uha, genetskom metaboličkom mjerenju, istraživanju razvoja rasta biljaka. 3. Koristi se za rak probavnog sistema, rak glave i vrata, ginekološki rak, rak pluća, rak jetre, liječenje raka mokraćne bešike i raka kože. 4. Antimetaboliti antitumorski lijekovi. 5. Antitumorski lijekovi. Postoji određeni učinak na različite tumore kao što su rak probavnog trakta, rak dojke, rak jajnika, kancer korionskog epitela, rak grlića materice, hepatocelularni karcinom, rak mokraćne bešike, rak kože (lokalni), leukoplakija (lokalni) itd. Neželjene reakcije uglavnom su transplantacija koštane srži, reakcija probavnog trakta, ozbiljna osoba može imati dijareju, flebitis na mjestu ubrizgavanja, od kojih neki imaju reakcije nervnog sistema kao što su degeneracija malog mozga i ataksija. Tok uzimanja lijeka treba strogo kontrolirati krv.
Metode proizvodnje	1. Dobija se fluorid etil acetatom kondenzacijom, ciklizacijom i hidrolizom. (1). Kondenzacija, ciklizacija. Natrijum metoksid se unosi suvi reakcioni lonac od nerđajućeg čelika, mešajući pod vakuumom do natrijum metoksida u beli prah, hlađenje na 50 stepeni, dodavanje toluena, zatim hladno na ispod 10 stepeni, ispuštanje etil formata. Nakon dodavanja ostala je ispod 10 stepeni, kapanjem etil fluoroacetata. Potpuno, na oko 30 stepeni mešanja reakcija tokom 8 sati. Statično, dobijete bledožutu gustu smesu. U proizvod kondenzacije, dodavanjem metanola i metil izobutil urea sulfata, mešanjem i zagrevanjem do 66-70 stepena, reakcija refluksa 6h. Atmosferski rekuperirajući metanol u reakcioni materijal koji pokazuje tanku pastu, zatim vakuum destiliran do dosadašnje viskoznosti. Zagrijavanje, otapanje u vodi, dodavanje aktivnog uglja, filtriranog i filtrata sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH3-4, kristalizacija, hlađenje i filtriranje, ispiranje filter kolača hladnom vodom, regulacija uranjanja plazme u kipuću vodu prepozna, filtriranje, pranje vodom, sušenje, do 5-fluorouracila (-4-hidroksi-2-četiri kiseonika pirimidina C5H5FN2O2. (2). Hidroliza produkta ciklizacije 5-Fluoro{ {18}}hidroksi-2-metoksi pirimidin i dodavanje 20% hlorovodonične kiseline na 60 stepeni se hidrolizuju 4 sata, nakon obrade da se dobije 5-fluorouracil. 2. 2-metiltio-5-fluorouracil je u kiselim uslovima i refluksnom sistemu da bi se dobio 5-fluorouracil.
Opis	5-Fluorouracil (5-FU) je oblik prolijeka inhibitora timidilat sintaze fluorodeoksiuridilata (FdUMP). Takođe se pretvara u aktivne metabolite FUTP i FdUTP, koji izazivaju oštećenje RNK i DNK, respektivno.In vivo, 5-FU (15 mg/kg) kada se primjenjuje u kombinaciji sa docetakselom smanjuje rast tumora kod modela mišjih ksenotransplantata sa oralnim karcinomom skvamoznih stanica (OSCC) B88 i CAL 27. Formulacije koje sadrže 5-FU korištene su u liječenju raka debelog crijeva, dojke, želuca i pankreasa.
Hemijska svojstva	Bijeli ili gotovo bijeli kristalni prah
Hemijska svojstva	Fluorouracil je bijela kristalna čvrsta supstanca. Praktično bez mirisa.
Izvornik	Efudex, Roche, SAD, 1962
Koristi	5-Fluorouracil se koristi kao antitumorski agens u liječenju analnog karcinoma, karcinoma dojke, debelog crijeva, jednjaka, želuca, pankreasa i karcinoma kože. Nalazi primenu kao inhibitor samoubistva zbog nepovratne inhibicije timidilat sintaze. Također se koristi u liječenju aktiničnih keratoza i Bounove bolesti. Nadalje, služi kao snažno antineoplastično sredstvo u kliničkoj upotrebi. Osim toga, djeluje kao inhibitor sinteze DNK.
Koristi	antineoplastični, pirimidin antimetabolit
Koristi	5-Fluoro Uracil je aktivni metabolit doksifluridina (D556750).
Koristi	Snažan antineoplastični agens u kliničkoj upotrebi. Takođe inhibitor sinteze DNK
Indikacije	Fluorouracil (5-fluorouracil, 5-fluorouracil, Efudex, Adrucil) je halogenirani analog pirimidina koji se mora aktivirati metabolički. Aktivni metabolit koji inhibira sintezu DNK je deoksiribonukleotid 5-fluoro-2'deoksiuridin-S'-fosfat (FdUMP). 5- Fluorouracil je selektivno toksičan za proliferirajuće, a ne za neproliferirajuće ćelije i aktivan je u G1- i S-fazi. Ciljni enzim koji inhibira 5-fluorouracilfluorouracil je timidilat sintetaza. metilentetrahidrofolat dihidrofolat Kofaktor koji donira ugljik za ovu reakciju je N⁵,N¹⁰metilentetrahidrofolat, koji se pretvara u dihidrofolat. Redukovani kofaktor folata zauzima alosterično mjesto na timidilat sintetazi, što omogućava kovalentno vezivanje 5-FdUMP za aktivno mjesto enzima.
Definicija	ChEBI: 5-fluorouracil je analog nukleobaze koji je uracil u kojem je vodonik na poziciji 5 zamijenjen fluorom. To je antineoplastični agens koji djeluje kao antimetabolit – nakon konverzije u aktivni deoksinukleotid, inhibira sintezu DNK (blokirajući konverziju deoksiuridilne kiseline u timidilnu kiselinu pomoću staničnog enzima timidilat sintetaze) i tako usporava rast tumora. Ima ulogu ksenobiotika, zagađivača okoline, radiosenzibilizirajućeg agensa, antineoplastičnog sredstva, imunosupresiva i antimetabolita. To je analog nukleobaze i organofluoro jedinjenje. Funkcionalno je povezan s uracilom.
Proces proizvodnje	Mješavina od 200 grama (2 mola) suvog natrijum fluoroacetata i 442 grama (2.86 mola) dietil sulfata refluksovana je 31? sati u uljnom kupatilu. Reakciona smeša je zatim destilisana kroz kolonu za frakcionisanje, dajući 177,3 grama sirovog etil fluoracetata, koji ima opseg ključanja od 116 stepeni do 120 stepeni. Materijal je ponovo destilovan kroz kolonu za frakcionisanje, dajući prečišćeni etil fluoracetat koji ključa na 114 do 118 stepeni. U tikvicu 2-litara, 3-grla sa okruglim dnom, opremljenu mešalicom, lijevkom i refluks kondenzatorom, stavljeno je 880 ml apsolutnog dietil etera i 47,6 grama (1,22 mola) kalijuma, isečenog na komade od 5 mm, visio je u njemu. 220 ml apsolutnog etanola dodano je kap po kap, uz miješanje, pri čemu je toplina reakcije izazvala refluks. Da bi se postiglo potpuno otapanje kalijuma, smeša je konačno refluksovana na parnom kupatilu. Reakciona smeša je zatim ohlađena u ledenom kupatilu, a mešavina od 135 grama (1,22 mola) etil fluoracetata i 96,4 grama (1,3 mola) sveže destilovanog etil formata je dodavana kap po kap, uz mešanje i hlađenje, tokom perioda od 2 ? sati. Po završetku dodavanja etil formata, reakciona smeša je mešana još jedan sat uz hlađenje, a zatim je ostavljena da stoji preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju tog vremena kristalni talog koji je nastao je odsisavan, ispran dietil etrom i osušen u vakuum eksikatoru. Proizvod se u suštini sastojao od kalijum enolata etil fluoromalonaldehidata (alternativna nomenklatura, kalijumove soli etil estera fluoromalonaldehidne kiseline). Smjesa od 103,6 grama (0,6 mol) svježe pripremljenog kalijum enolata etil fluoromalonaldehidata, 83,4 grama (0,3 mol) metilizotiouronijum sulfata i 32,5 grama ( 0,6 mol) natrijum metoksida je refluksirano uz mešanje u 1500 ml apsolutnog metanola. U početku su se reaktanti u velikoj mjeri rastvorili, ali je ubrzo nakon toga došlo do precipitacije. Reakciona smeša je refluksovana 2 sata i na kraju tog vremena je uparena do suva u vakuumu. Ostatak je tretiran sa 280 ml vode; uočeno je nepotpuno otapanje. Dobijena smjesa je bistrena filtriranjem kroz drveni ugalj. Filtrat je zakiseljen (do blage reakcije Kongo crvene kiseline) dodavanjem koncentrovane vodene hlorovodonične kiseline, koja sadrži 37 težinskih % HCl (potrebno je 48 ml). Materijal koji je kristalizirao iz zakiseljene otopine je filtriran, ispran vodom od sulfata i osušen na 100 stepen, dajući sirovi metil etar 2-tio-5-fluorouracila, koji ima opseg topljenja od 202 stepena do 221 stepena. Potonji materijal je rekristaliziran rastvaranjem u 2035 ml ključalog etilacetata i hlađenjem do -20 stepena, dajući S-metil etar 2-tio-5fluorouracila, MP 230 stepeni do 237 stepeni, u dovoljnom stanju čistoće da se može koristiti direktno za sljedeći korak. Uzorak materijala je rekristalizovan iz vode (alternativno, iz etil acetata) čime se temperatura topljenja podiže na 241 stepen do 243 stepena. Za analizu materijal je dalje pročišćen sublimiranjem u vakuumu na 140 stepeni do 150 stepeni /0,1 mm Rastvor od 10.0 grama prečišćenog S-metil etera 2-tio-5-fluorouracila, MP 230 do 237 stepeni, u 150 ml koncentrovanog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline kiselina (koja sadrži približno 37% po težini HCl) je refluksovana pod azotom 4 sata. Reakciona smeša je zatim uparena u vakuumu. Kristalni smećkasti ostatak je rekristaliziran iz vode. Dobijeni rekristalizovani proizvod je dalje prečišćen sublimacijom u vakuumu na 190 do 200 stepeni (temperatura kupatila)/pritisak od 0,1 mm. Dobijen je 5fluorouracil, u obliku bezbojnih ili ružičasto žutih kristala, MP 282 do 283 stepena (sa razgradnjom).
Brand name	Adrucil (Pharmacia & Upjohn); Adrucil (Sicor); Carac (Sanofi Aventis); Efudex (Valeant); Fluoroplex (Allergan).
Terapeutska funkcija	Hemoterapija raka
Reference za sintezu	Journal of Heterocyclic Chemistry, 20, str. 457, 1983DOI:10.1002/jhet.5570200236 Tetrahedron Letters, 21, str. 277, 1980DOI: 10.1016/S0040-4039(00)71188-9
Opći opis	Lijek je dostupan u bočici od 500-mg ili 10-mL za IV primjenu i kao krema za lokalnu primjenu od 1% i 5%. 5-FU se koristi u liječenju nekoliko tipova karcinoma uključujući rak dojke, kolorektalni karcinom, rak želuca, rak pankreasa i lokalnu primjenu kod karcinoma bazalnih ćelija kože. Mehanizam djelovanja uključuje inhibiciju enzima TS deoksiribosemonofosfatnim metabolitom, 5-FdUMP. Metabolit trifosfata je ugrađen u DNK, a ribosetrifosfat u RNK. Ove inkorporacije u rastuće lance rezultiraju inhibicijom sinteze i funkcije DNK i RNK. Rezistencija se može javiti kao rezultat povećane ekspresije TS, sniženog nivoa smanjenog folatnog supstrata5, 10-metilentetrahidrofolata ili povećanog nivoa dihidropirimidindehidrogenaze. Dihidropirimidin dehidrogenaza je glavni enzim odgovoran za 5-katabolizam FU. Bioraspoloživost nakon oralne apsorpcije je nestalna. Primjena 5-FU putem IV daje visoke koncentracije lijeka u koštanoj srži i jetri. Lijek se distribuira u centralni nervni sistem (CNS). Značajne interakcije lijekova uključuju povećanu toksičnost i antitumorsko djelovanje 5-FU nakon prethodnog tretmana leucovorinom. Toksičnosti su uključivale mijelosupresiju koja ograničava dozu, mukozitis, dijareju i sindrom šaka-stopalo (ukočenost, bol, eritem, suhoća, osip, otok, povećana pigmentacija, promjene noktiju, pruritus šaka i stopala).
Opći opis	Bijeli do gotovo bijeli kristalni prah; praktično bez mirisa. Koristi se kao antineoplastični lijek, hemosterilant za insekte.
Reakcije zraka i vode	Nerastvorljivo u vodi.
Profil reaktivnosti	5-Fluorouracil može biti osjetljiv na produženo izlaganje svjetlu. Rješenja mijenjaju boju prilikom skladištenja. 5-Fluorouracil može reagirati sa oksidantima i jakim bazama. Nekompatibilno sa metotreksatom natrijem.
Hazard	Upitan kancerogen.
Opasnost po zdravlje	Minimalna toksična doza kod ljudi je približno 450 mg/kg (ukupna doza) tokom 30 dana za progutani lijek. Intravenska minimalna toksična doza kod ljudi je ukupna doza od 6 mg/kg tijekom tri dana. Do depresije bijelih krvnih zrnaca došlo je nakon intravenske primjene ukupne doze od 480 mg/kg tijekom 32 dana. Prijavljene su povremene neuropatije i srčane toksičnosti. Ne koristiti tokom trudnoće. Bolesnike sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega, sa istorijom visoke doze zračenja zdjelice ili prethodnom upotrebom alkilirajućih sredstava treba liječiti krajnje oprezno. Pacijenti sa nutritivnim nedostacima i manjkom proteina imaju smanjenu toleranciju na 5-Fluorouracil.
Opasnost od požara	Emituje vrlo otrovne pare fluorida i dušikovih oksida kada se zagrijava do raspadanja. Izbjegavajte toplotu raspadanja.
Biološka aktivnost	Sredstvo protiv raka. Metabolizira se u fluorodeoksiuridin monofosfat (FdUMP), fluorodeoksiuridin trifosfat (FdUTP) i fluoruridin (FUTP). FdUMP inhibira timidilat reduktazu uzrokujući smanjenje sinteze dTMP. FUTP i FdUTP su pogrešno ugrađeni u RNK, odnosno DNK.
Biohemijske/fiziološke akcije	Snažan antitumorski agens koji utječe na sintezu pirimidina inhibirajući timidilat sintetazu, čime se iscrpljuje intracelularni dTTP bazen. Metabolizira se u ribonukleotide i deoksiribonukleotide, koji se mogu ugraditi u RNK i DNK. Tretman ćelija sa 5-FU dovodi do nakupljanja ćelija u S-fazi i pokazalo se da indukuje apoptozu zavisnu od p53.
Mehanizam djelovanja	5-Fluorouracil (FU) se intracelularno pretvara u nekoliko aktivnih metabolita: fluorodeoksiuridin monofosfat (FdUMP), fluorodeoksiuridin trifosfat (FdUTP) i fluorouridin trifosfat (FUTP). Aktivni metaboliti 5-FU ometaju sintezu RNK (FUTP), inhibiraju djelovanje timidilat sintaze (TS) – nukleotidnog sintetičkog enzima (FdUMP) – i također mogu biti direktno pogrešno inkorporirani u DNK (FdUTP). Enzim koji ograničava brzinu u katabolizmu 5-FU je dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD), koja pretvara 5-FU u dihidrofluorouracil (DHFU). Preko 80% primijenjenog 5-FU se normalno katabolizira prvenstveno u jetri, gdje je DPD obilno izražen. 5-Fluorouracil (5-FU) se pretvara u tri glavna aktivna metabolita: (1) fluorodeoksiuridin monofosfat (FdUMP), (2) fluorodeoksiuridin trifosfat (FdUTP) i (3) fluorouridin trifosfat (FUTP). Glavni mehanizam 5-FU aktivacije je konverzija u fluoruridin monofosfat (FUMP) ili direktno pomoću orotat fosforibozil transferaze (OPRT), ili indirektno preko fluorouridina (FUR) kroz sekvencijalno djelovanje uridin fosforilaze (UP) i uridin kinaze ( UK). FUMP se zatim fosforilira u fluorouridin difosfat (FUDP), koji može biti ili dalje fosforiliran u aktivni metabolit fluorouridin trifosfat (FUTP), ili pretvoren u fluorodeoksiuridin difosfat (FdUDP) pomoću ribonukleotid reduktaze (RR). Zauzvrat, FdUDP može biti ili fosforiliran ili defosforiliran kako bi se generirali aktivni metaboliti FdUTP i FdUMP. Alternativni put aktivacije uključuje konverziju 5-FU u fluorodeoksiuridin (FUDR), kataliziranu timidin fosforilazom, koji se zatim fosforilira timidin kinazom (TK) u inhibitor timidilat sintaze (TS), FdUMP. Pretvorba 5-FU u dihidrofluorouracil (DHFU) posredovana dihidropirimidin dehidrogenazom (DPD) je korak koji ograničava brzinu 5-FU katabolizma u normalnim i tumorskim ćelijama.
Mehanizam djelovanja	Druga radnja predložena za 5-fluorouracil može uključivati ugradnju nukleotida 5-fluoruridin trifosfata (5-FUTP) u RNK. Citotoksična uloga ovih "prevarnih" RNK koje sadrže 5-fluorouracil nije dobro shvaćena. Identificirano je nekoliko mogućih mehanizama rezistencije na 5-fluorouracil, uključujući povećanu sintezu ciljnog enzima, promijenjeni afinitet timidilat sintetaze za FdUMP, smanjenje enzima (posebno uridin kinaze) koji aktiviraju 5-fluorouracil na nukleotide , povećanje količine normalnog metabolita deoksiuridilne kiseline (dUMP) i povećanje brzine katabolizma 5-fluorouracila. Lijek je primijenjen oralno, ali je apsorpcija ovim putem nepravilna. Poluvrijeme eliminacije 5- fluorouracila u plazmi nakon intravenske injekcije je 10 do 20 minuta. Lako ulazi u likvor. Manje od 20% matičnog jedinjenja izlučuje se urinom, a ostatak se uglavnom metabolizira u jetri.
Farmakologija	Lokalne upalne reakcije koje karakteriziraju eritem, edem, stvaranje kore, pečenje i bol su uobičajene (i, neki bi tvrdili, poželjne), ali se mogu minimizirati smanjenom učestalošću primjene ili primjene u kombinaciji s lokalnim kortikosteroidima.
Klinička upotreba	5-Fluorouracil (Efudex, Fluoroplex) je antimetabolit koji se koristi za lokalni tretman aktiničnih keratoza. Također je koristan za liječenje površinskih karcinoma bazalnih stanica kada su konvencionalni kirurški modaliteti nepraktični.
Klinička upotreba	5-Fluorouracil (FU) se široko koristi u liječenju niza karcinoma, uključujući dojke i karcinom aerodigestivnog trakta, ali je imao najveći utjecaj na kolorektalni karcinom. 5-Hemoterapija zasnovana na FU poboljšava ukupno preživljavanje bez bolesti pacijenata sa reseciranim kolorektalnim karcinomom III stadijuma. Ipak, stope odgovora na 5-kemoterapiju zasnovanu na FU kao tretman prve linije za uznapredovali kolorektalni karcinom su samo između 10 i 15%. Kombinacija 5-FU sa novijim hemioterapijama, kao što su irinotekan i oksaliplatin, poboljšala je stope odgovora za uznapredovali kolorektalni karcinom na između 40 i 50%.
Klinička upotreba	5-Fluorouracil se koristi u nekoliko kombinovanih režima u liječenju raka dojke. Također ima palijativnu aktivnost kod gastrointestinalnih adenokarcinoma, uključujući one koji potiču iz želuca, gušterače, jetre, debelog crijeva i rektuma. Drugi tumori kod kojih su prijavljeni neki antitumorski efekti uključuju karcinome jajnika, grlića materice, orofarinksa, mokraćne bešike i prostate. Lokalna 5-fluorouracil krema je korisna u liječenju premalignih keratoza kože i površinskih bazalnih karcinoma, ali se ne smije koristiti u invazivnom karcinomu kože.
Nuspojave	Pacijenti koji imaju genetski manjak ovog enzima doživjet će izraženiji učinak ovog lijeka i izloženi su značajnom riziku od toksičnosti koja ograničava upotrebu. Općenito, žene čiste fluorouracil brže od muškaraca. Prilagođavanje doze obično nije potrebno kod disfunkcije jetre ili bubrega. Najveće toksičnosti povezane su sa depresijom koštane srži, stomatitisom/ezofagofaringitisom i potencijalnim gastrointestinalnim ulceracijama. Mučnina i povraćanje su česti. Otopine fluorouracila su osjetljive na svjetlost, ali promijenjeni proizvodi koji su pravilno uskladišteni i zaštićeni od svjetlosti i dalje su sigurni za upotrebu.
Sigurnosni profil	Otrov gutanjem, intraperitonealnim, potkožnim i intravenskim putem. Umjereno otrovan roditeljskim i rektalnim putem. Eksperimentalni teratogeni i reproduktivni efekti. Sistemski efekti kod ljudi: promene EKG-a, promene koštane srži, srčani, plućni i gastrointestinalni efekti. Prijavljeni podaci o ljudskim mutacijama. Iritant za ljudsku kožu. Upitan kancerogen. Kada se zagrije do raspadanja, emituje vrlo otrovne pare Fand NOx.
Sinteza	Fluorouracil, 4-fluorouracil (30.1.3.3), nastaje kondenzacijom etil estera fluorosirćetne kiseline sa etilformatom u prisustvu kalijum etoksida, formirajući hidroksi-metilenfluorosirćetni ester (30.3.1), koji ciklizira sa reakcijom S-metil izotiourea u 2-metiltio-4-hidroksi-5-fluoropirimidin, koji se zatim hidrolizira hlorovodoničnom kiselinom u fluorouracil (30.1.3.3). Alternativna metoda sinteze5-fluorouracida je direktno fluoriranje uracila fluorom ili trifluorometilhipofluoridom.
Potencijalna izloženost	Ovaj materijal se koristi kao antineoplastični lijek za liječenje raka i kao hemosterilant za insekte.
Veterinarski lijekovi i tretmani	5-fluorouracil je snažan citotoksični hemoterapeutski agens koji se koristi za lokalnu terapiju karcinoma skvamoznih stanica udova i očnih kapaka. Također se koristi kao antimetabolit za ograničavanje fibroze na tijelu gonioimplant uređaja koji se koriste za umjetno izbacivanje očne vodice iz oka kod glaukoma, kao i za poboljšanje dugotrajnog filtriranja implantata. 1% rastvor se nanosi na obolelo oko tri puta dnevno.
Interakcije lijekova	Potencijalno opasne interakcije s drugim lijekovima Antikoagulansi: moguće pojačati dejstvo kumarina. Antipsihotici: izbjegavajte istovremenu primjenu s klozapinom, povećan rizik od agranulocitoze. Citotoksici: izbjegavati s panitumumabom. Folna kiselina: povećana toksičnost fluorouracila - izbjegavajte. Metronidazol i cimetidin inhibiraju metabolizam (povećavaju toksičnost). Temoporfin: povećana fotosenzibilnost kože uz lokalni fluorouracil
Prva pomoć	Ako ova hemikalija dospije u oči, odmah uklonite sva kontaktna sočiva i odmah isperite najmanje 15 minuta, povremeno podižući gornje i donje kapke. Odmah potražite medicinsku pomoć. Ako ova hemikalija dođe u kontakt s kožom, skinite kontaminiranu odjeću i odmah operite sapunom i vodom. Odmah potražite medicinsku pomoć. Ako je ova hemikalija udahnuta, uklonite je iz izlaganja, počnite s disanjem za spašavanje (koristeći univerzalne mjere opreza, uključujući masku za oživljavanje) ako je disanje prestalo i CPR ako je djelovanje srca prestalo. Odmah prebacite u medicinsku ustanovu. Kada se ova hemikalija proguta, potražite medicinsku pomoć. Dajte velike količine vode i izazovite povraćanje. Ne tjerajte osobu bez svijesti da povraća. Čuvajte žrtvu i održavajte normalnu tjelesnu temperaturu.
Metabolizam	Nakon intravenske injekcije fluorouracil se brzo uklanja iz plazme. Raspoređuje se po tjelesnim tkivima i tekućinama i nestaje iz plazme u roku od oko 3 sata. Unutar ciljne ćelije fluorouracil se pretvara u 5-fluoruridin monofosfat i floksuridin monofosfat (5-fluorodeoksiuridin monofosfat), pri čemu prvi prolazi konverziju u trifosfat koji se može ugraditi u RNK dok drugi inhibira timidilat sintetazu. Oko 15% intravenske doze izlučuje se nepromijenjeno urinom u roku od 6 sati. Otprilike 80% se inaktivira uglavnom u jetri i katabolizira se putem dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) slično endogenom uracilu, 60-80% se izlučuje kao respiratorni ugljični dioksid; urea i drugi metaboliti se također proizvode, a 2-3% u bilijarnom sistemu
skladištenje	Čuvati na +4 stepenu
Dostava	UN2811 Otrovne čvrste materije, organske, br. Klasa opasnosti: 6.1; Oznake: 6.1-Otrovni materijali, tehnički naziv je obavezan.
Inkompatibilnosti	Nekompatibilno sa oksidantima (hlorati, nitrati, peroksidi, permanganati, perhlorati, hlor, brom, fluor, itd.); kontakt može izazvati požar ili eksploziju. Čuvati dalje od alkalnih materijala, jakih baza, jakih kiselina, oksokiselina, epoksida, metotreksata natrijuma, izvora toplote.
Reference	1) Schlisky (1998), Biohemijska i klinička farmakologija 5-fluorouracila; Onkologija, 12 13

5-Proizvodi i sirovine za pripremu fluorouracila

Sirovine	Sodium Methoxide-->Ethyl formate-->Ethyl fluoroacetate-->Potassium ethylate-->Diethyl sulfate-->Hydrochloric acid-->Methyl carbamimidothioate-->SODIUM FLUOROACETATE-->5-HIDRAT FLUOROOOTNE KISELINE 98
Proizvodi za pripremu	4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->Fluorocytosine-->Tegafur-->O,O'-BIS(TRIMETHYLSILYL)-5-FLUOROURACIL-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-DICHLORO-6-FLUOROPYRIMIDINE-->Floxuridine-->PARABANIC ACID-->Formaldehyde-->Barbiturna kiselina

Popularni tagovi: 5-fluorouracil, Kina 5-fluorouracil proizvođači, dobavljači, tvornice

Par: ne

Sljedeći: N,9-Diacetilguanin

Moglo bi vam se i svidjeti

Pošaljite upit